摘要：研讨人员期望开发一种可以直接靶向脂肪组织模仿生理产热的药物，有用按捺高脂饮食诱导产生的肥壮症。
3月2日，世界学术期刊《细胞推陈出新》（Cell Metabolism）在线宣布了上海市第六人民医院糖尿病研讨所刘兵力课题组的研讨成果。研讨者经过CMAP基因组体系相关技能（Connectivity Map），发现从我国中药材贯叶连翘中可提取化合物——贯叶金丝桃素(Hyperforin，HPF)，可以经过促进脂肪组织产热，然后有用减重并改进代谢。研讨人员运用有限水解酶质谱法判定出Dlat为HPF的直接分子靶标，并且提醒它对HPF介导的脂肪细胞产热有至关重要的效果。
近年研讨发现，脂肪细胞在冷影响条件下会引发产热。研讨人员期望开发一种可以直接靶向脂肪组织模仿这种生理产热的药物，有用按捺高脂饮食诱导产生的肥壮症。该研讨中遇到的最大应战是：传统的药物研讨战略首要根据清晰的单一靶点，可是“脂肪直接受冷影响引起产热”的具体机制不知道，药物靶点不明，传统研讨手法因此受到限制。
刘兵力课题组研讨人员将CMAP技能应用于该问题的研讨中。差异于根据“单一靶点”的传统办法，CMAP技能一起靶向批量的基因改变来研讨促进脂肪产热小分子。根据该技能，研讨人员挑选得到一种天然小分子HPF。研讨者发现，HPF可以有用促进肥壮小鼠脂肪产热并下降体重，并且它的效果机制并不依靠神经体系和β3-AR受体，经过激活AMPK/PGC1α，促进Ucp1等产热基因的表达，毒副效果低。
探求活性化合物的直接效果靶点一直是本范畴的研讨热门。研讨人员使用蛋白酶K水解蛋白简单被搅扰的特色，开展了根据质谱学的小分子靶点研讨技能——有限水解酶质谱法（LiP-SMap）。该战略相关于以往研讨小分子靶点的办法愈加简易快捷，可操作性高。根据该战略，研讨人员挑选得到HPF的直接效果靶蛋白二氢脂酰胺S-乙酰基转移酶（Dlat），而Dlat在脂肪产热和脂质调控中的效果在此前鲜有报导。研讨人员经过剖析包括697734个个别的欧洲人群GWAS数据库，发现Dlat的单核苷酸多态性位点（rs10891314）与肥壮的产生密切相关，并且Dlat的易感变异位点正好坐落它的（I）结构域。在脂肪组织中，敲低Dlat蛋白可以按捺HPF给药引起的体重减低和AMPK激活。
白色脂肪棕色化和脂肪组织产热是保持机体能量平衡的重要生理活动，当机体脂肪产热才能产生衰减，则会诱发肥壮和糖尿病。此项研讨深化了本范畴关于脂肪棕色化和脂肪产热的认知，为抗肥壮症拓荒一条全新研讨方向：靶向“脂肪组织直接受冷影响并诱发的产热”，有或许下降心血管疾病危险，未来针对新药先导化合物HPF进一步研讨，有望开宣布愈加有用安全的抗糖尿病抗肥壮新药。栏目主编：顾泳文字编辑：黄杨子